Nature攻克阻斷癌症

Shokat說，許多富有經驗的藥物化學家都已經開始將ras視作是無藥可及的靶點。在這些失敗的策略中，有一些傳(chuan) 統方法旨在設計出一些小分子與(yu) 細胞內(nei) 自然激活ras的分子：GTP競爭(zheng) 。然而由於(yu) GTP與(yu) ras結合太過緊密，所有的藥物都很難通過結合和阻斷激活進行競爭(zheng) 。然而，鑒於(yu) 其重要性以及近年來很少發現新的癌症靶點，藥物公司開始再一次給予ras研究機會(hui) 。

當處於(yu) 正常形式時，ras在驅動細胞生長中起重要作用。而當發生突變時，ras會(hui) 以一種失控的方式被激活，在腫瘤細胞中觸發一連串事件，其中包括異常激活或抑製其他的基因然後促進癌症形成。現在在臨(lin) 床試驗中一些有前景的治療靶向的就是下遊基因編碼的一些蛋白。然而，具有異常ras的腫瘤往往對這些單一療法反應不佳，促使研究人員去評估各種藥物組合。癌症生物化學專(zhuan) 家、Onyx製藥公司創始人、加州大學舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌症中心主任Frank McCormick博士說，的研究成果進一步證實了研究團體(ti) 和製藥行業(ye) 對ras重燃興(xing) 趣的正確性。

McCormick 說：“ras驅動的癌症zui難治療，由於(yu) 它們(men) 不產(chan) 生反應，因而被排除在其他的靶向性治療之外。Shokat博士和他的研究小組針對這一難以攻克的靶點采用了一種極其創新的方法，*次開發出了一種策略以高度的特異性靶向了ras的一種突變形式。”Shokat說：“所有癌症中有2%具有這項研究中靶向的這一特異性的突變，其中包括7%的肺癌。我們(men) 相信，我們(men) 的研究結果可作為(wei) 致力靶向這一特異突變，以及zui終靶向其他突變的藥物發現工作的一個(ge) 起點。”

附加背景信息突變ras基因是典型的人類“癌基因”，基因DNA中微小的變化改變了它的遺傳(chuan) 藍圖，由此導致編碼蛋白的形狀和功能或蛋白質生成量發生改變。這種變化將一個(ge) 幫助引導正常生長和發育的蛋白轉變為(wei) 驅動異常生長的蛋白。

在某些情況下，一個(ge) 突變隻是轉換了一個(ge) DNA堿基，但卻能夠改變合成蛋白質的功能，導致癌症發生。Shokat說：“盡管現在大家知道許多的癌基因，ras卻是*個(ge) 被發現通過單個(ge) 點突變激活的人類癌基因。人們(men) 一直試圖對ras的各個(ge) 部分下藥，查看了ras的每一個(ge) 角落和縫隙，篩查了一百萬(wan) 種化合物，卻從(cong) 未找到能夠很好抑製它的化合物。”

Shokat和同事們(men) 設計出了一些分子，它們(men) 所抑製的ras具有單個(ge) 點突變，導致一種特定的氨基酸發生改變，從(cong) 而影響了蛋白質的形態和功能。這些藥物樣分子依賴於(yu) 結合異常存在於(yu) 突變ras新發現口袋附近的一個(ge) 半。Shokat正利用本研究中生成的的一種ras抑製劑作為(wei) 模板，進行進一步的藥物開發。加州大學舊金山分校已申請了保護這一先導化合物，並許可了Shokat創立的一家新公司Araxes Pharma使用這一知識產(chan) 權。這一新公司與(yu) 強生（Johnson & Johnson）的子公司Janssen Biotech建立了合作關(guan) 係。

由於(yu) Shokat研究小組生成的分子隻阻斷一種突變的ras促癌形式，而不影響健康組織細胞中的正常ras。根據這種方法開發的藥物應該會(hui) 高度特異性地靶向癌症而不會(hui) 影響正常組織。