3月2日，美國《科學》雜誌（Science）同期發表兩(liang) 篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體(ti) B及2B的兩(liang) 個(ge) 亞(ya) 型晶體(ti) 結構，從(cong) 而突破了以來五羥色胺受體(ti) 家族結構與(yu) 功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體(ti) 中zui重要的一種神經遞質與(yu) 激素，在中樞神經係統中，五羥色胺控製著認知、學習(xi) 、感情、情緒等腦神經活動；在外周神經係統中，五羥色胺控製著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發育等生理功能。因此，五羥色胺係統一直是藥物研究與(yu) 開發的熱點，作用於(yu) 該係統的藥物廣泛用於(yu) 抗精神分裂症、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖症等疾病。但是，因為(wei) 五羥色胺功能複雜，受體(ti) 繁多[在人體(ti) 中共有4種不同的五羥色胺受體(ti) ，其中3種受體(ti) 屬於(yu) G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）]，臨(lin) 床用的五羥色胺調節劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從(cong) 而導致臨(lin) 床用藥的失敗。五羥色胺受體(ti) 與(yu) 配體(ti) 結合的分子機製是解決(jue) 五羥色胺調節劑分子特異性的關(guan) 鍵前提。但是由於(yu) 五羥色胺GPCR受體(ti) 是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導致其蛋白質表達、提純與(yu) 結晶難度*。五羥色胺受體(ti) 結構的匱乏，已抑製對五羥色胺受體(ti) 的生物學理解及其藥物的研發。

徐華強課題組以來堅持GPCR受體(ti) 結構與(yu) 功能關(guan) 係的研究，發展哺乳動物膜蛋白表達純化係統，對五羥色胺受體(ti) 進行係統性研究，並於(yu) 202年初聯手GPCR結構學Ray Stevens，共同帶領上海藥物所博士工作人員蔣軼、美國Van Andel研究所博士後馬金鳴、Scripps研究所博士生王翀及Daniel Wacker，同時攻克了五羥色胺受體(ti) B及2B的兩(liang) 個(ge) 亞(ya) 型的激動劑複合物的晶體(ti) 結構。

在此基礎上，他們(men) 與(yu) 上海藥物所蔣華良課題組合作，利用計算生物學手段，對五羥色胺受體(ti) 係統的配體(ti) 識別機製進行係統的研究歸納，深入闡述了五羥色胺受體(ti) -配體(ti) 結合的分子機製。同時，現有的大部分GPCR結構都是抑製劑結構，與(yu) 此相反，兩(liang) 個(ge) 五羥色胺受體(ti) 結構都是激動劑複合體(ti) 結構。在結構測定的基礎上，他們(men) 又與(yu) 美國北卡羅那大學（UNC - Chapel Hill）Bryan Roth合作，利用點突變及下遊信號傳(chuan) 導的分析，詳細地揭示了五羥色胺受體(ti) 亞(ya) 型的信號傳(chuan) 導特異性。這兩(liang) 項研究成果代表著五羥色胺研究領域的關(guan) 鍵裏程碑，因此，Science將這兩(liang) 項成果作為(wei) 兩(liang) 篇論文同期發表。這些研究成果將會(hui) 對五羥色胺係統的生物學發展及藥物研究具有深刻的影響，特別是對如何增強五羥色胺配體(ti) 的特異性，降低其副作用有重要意義(yi) 。五羥色胺B和2B的結構將對精神分裂症、偏頭痛、肥胖症、心髒病等重要疾病的藥物研發具有重要的指導價(jia) 值。

同時，五羥色胺受體(ti) B及2B亞(ya) 型的結構解析將對我國的醫藥產(chan) 業(ye) 發展具有重要的實際意義(yi) 。GPCR是藥物研發zui重要、zui成功的靶點，當前約50%的上市藥物作用於(yu) GPCR，但是在800多個(ge) 成員裏僅(jin) 有約30個(ge) GPCR是已知藥物的靶點（約4%的GPCR），其餘(yu) 96%的GPCR仍待藥物研發。因此，GPCR的藥物研發前景廣闊。GPCR結構與(yu) 功能研究一直是生物學與(yu) 藥物研發的研究熱點，202年諾貝爾化學獎也授予兩(liang) 位研究GPCR的科學家。由於(yu) 廣闊的藥物研發前景，GPCR結構與(yu) 功能研究已成各大製藥公司激烈競爭(zheng) 的領域。

針對基於(yu) GPCR藥物研發機遇與(yu) 挑戰，中國科學院上海藥物研究所專(zhuan) 門成立了受體(ti) 結構與(yu) 功能研究中心，202年底擬升級為(wei) 中國科學院受體(ti) 結構與(yu) 功能重點實驗室，重點研究GPCR的結構與(yu) 功能，為(wei) 我國藥物研發的源頭創新提供新結構、新功能、新機製及新靶點。近兩(liang) 年來，實驗室建設、人才引進和科研等方麵均取得重要進展，引進徐華強作為(wei) 實驗室主任，還引進了GPCR結構生物學家Ray Stevens教授，還通過中科院“百人計劃”引進兩(liang) 位年輕的GPCR結構生物學家吳蓓麗(li) 和趙強。這些人才的引進，*藥物研究所受體(ti) 結構生物學研究的空白，他們(men) 迅速與(yu) 藥物所原有的藥物化學家、藥理學家建立良好的合作關(guan) 係，在GPCR結構測定、功能研究和藥物研究等方麵取得重要進展。這些成果將會(hui) 對我國靶向GPCR的藥物研發產(chan) 生重要影響。

該研究項目得到了科技部、基金委、新藥重大專(zhuan) 項、中科院、美國Van Andel研究所及中國安利的資助。徐華強研究員和Ray Stevens研究員分別是中科院上海藥物所的專(zhuan) 家。兩(liang) 篇文章的*作者分別是王翀、蔣軼、馬金鳴及Daniel Wacker。其中來自於(yu) 上海藥物所的蔣軼自200年致力於(yu) 五羥色胺受體(ti) B的研究工作，發展了GPCR受體(ti) 的表達、提純及結晶方法。
同期兩(liang) 篇文章揭示G蛋白偶聯受體(ti) 結構與(yu) 功能研究突破性進展