b-分泌酶BACE(b-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme )是切割澱粉樣前體(ti) 蛋白APP產(chan) 生阿爾茨海默病病理特征老年斑的主要成分b-澱粉樣多肽的限速酶，是目前研究治療阿爾茨海默病藥物的重要靶標。已有晶體(ti) 結構表明，BACE底物結合口袋巨大且柔性較大，因而造成尋找其非肽類的小分子抑製劑十分困難。如何充分考慮底物結合口袋的柔性，對設計和改造獲得抑製劑非常重要。

　　中科院上海藥物研究所許葉春課題組成員測定了同一抑製劑與(yu) 不同晶形條件下BACE的不同複合物結構，分析所有PDB庫中的BACE及其與(yu) 抑製劑的複合物晶體(ti) 結構，並對特定晶形條件的BACE進行分子動力學模擬，模擬其在結晶條件下構象變化。研究結果表明，BACE活性口袋周圍的三個(ge) loop柔性很大，其中flap區域（residues 67-77）的柔性zui大。影響Flap的構象變化可以是抑製劑的特定結合模式，例如抑製劑與(yu) Flap主鏈區域之間形成氫鍵相互作用可以使得Flap采用關(guan) 閉構象，從(cong) 而覆蓋在活性口袋上；而當沒有抑製劑結合時，Flap可以采用關(guan) 閉的構象但在多數結構中采用打開的構象。不同的晶形堆積對Flap的構象變化也有影響，例如通過分子動力學模擬證明在P622晶形中，晶體(ti) 堆積導致Flap的打開構象多於(yu) 閉合構象。

　　這項對BACE的晶體(ti) 結構測定、分析和分子動力學模擬係統的研究揭示了BACE口袋關(guan) 鍵區域的柔性程度並分析導致其柔性的多種因素，為(wei) 進一步的BACE抑製劑的設計提供了非常重要的結構信息。