扣動幹細胞分化的扳機

扣動幹細胞分化的扳機
       不同於(yu) 肌肉細胞或神經細胞，胚胎幹細胞被定義(yi) 為(wei) 能夠承擔所有細胞的功能。科學家們(men) 將這種靈活性稱之為(wei) “多能性”，這意味著隨著生物體(ti) 的發育，幹細胞必須隨時準備激活各種各樣的基因表達程序，將它們(men) 轉為(wei) 血液細胞、腦細胞或腎細胞。

在2月27日的《細胞》（Cell）雜誌上，來自Stowers研究所Ali Shilatifard博士研究室的科學家們(men) 發現了一條細胞維持這種可塑性的途徑：一種稱作Ell3的蛋白定位在了發育調控基因的增強子上，即便是基因沉默之時，使其為(wei) 未來表達做好準備。這一研究發現具有重要的意義(yi) ，因為(wei) 在癌症中發現許多相同的基因被異常開啟。

Shilatifard 說：“我們(men) 現在知道，一些增強子錯誤調控與(yu) 實體(ti) 瘤和惡性血液病有關(guan) 。然而一個(ge) 重要的問題是如何識別失活或是預備行動的增強子元件。發現ES細胞中Ell3與(yu) 增強子互作，為(wei) 我們(men) 識別及研究它們(men) 提供了一個(ge) 手柄。”

2000年，Shilatifard將Ell3確定為(wei) 延伸因子Ell家族第3個(ge) 成員。Shilatifard說：“當時，我們(men) 並沒有對Ell3太過在意，是因為(wei) 它在睾丸中高表達。那時人們(men) 認為(wei) 精子隻是一種將父係DNA攜帶到卵子處的容器，並認為(wei) 伴隨因子與(yu) 胚胎中未來的基因表達調控相關(guan) 性不大。

然而就在幾年前，一位名叫Chengqi Lin的求知欲*的開放大學（Open University）研究生在Shilatifard實驗室工作。他通過全麵搜索Ell3在小鼠胚胎幹細胞基因組中占據的區域，開始探究這一遭受忽視的基因所具有的潛在功能。其與(yu) Shilatifard實驗室生物信息學家Alexander S. Garruss合作，揭示出Ell3定位在5000多個(ge) 增強子上，其中許多增強子調控了支配幹細胞成熟形成脊髓細胞、腎細胞和血細胞的基因。

Chengqi Lin 說：“有趣的是，Ell3給活性增強子、失活增強子以及‘預備行動’（即處於(yu) 從(cong) 失活到活化過渡狀態）增強子打上了標記。這表明Ell3的主要功能可能是為(wei) 正好在發育過程中激活的基因做準備。”

發現沉默基因可能為(wei) 表達做準備並不奇怪：研究人員知道負責將DNA轉錄為(wei) RNA的酶機器Pol II蛋白，常常會(hui) 停頓在基因的起點，大概是為(wei) 了加速發動機，為(wei) 跳過遺傳(chuan) 啟動閘門對發育信號做出反應而做準備。然而，在幾年前Shilatifard和同事們(men) 發現停頓的Pol II並非是快速轉錄誘導的先決(jue) 條件。

當研究人員利用一種分子技術耗盡小鼠ES細胞中的Ell3，隨後進行基因組調查時獲得了意外的發現。他們(men) 發現在Ell3缺陷細胞中，停頓的Pol II從(cong) 許多基因的起始位點消失。這意味著，Ell3不僅(jin) 優(you) 先標記增強子，而且它的存在是將空轉Pol II維持在預備行動狀態的必要條件。

當前大多數的研究都是確定發育時間何時才適當以及相關(guan) 機製，與(yu) 增強子結合的Ell3與(yu) 超長延伸複合物（super-elongation complexes ，SECs）元件合作，將Pol II從(cong) 啟動閘門釋放出來，使得幹細胞分化所需的基因表達。這些研究結果中zui為(wei) 重要的是，他們(men) 觀察發現耗盡Ell3的小鼠幹細胞無法激活成熟細胞類型的表達基因。

這些研究結果中的任何一個(ge) 都足以作為(wei) 某一實驗室開香檳慶祝的理由，而該研究的令人驚訝的結尾為(wei) 讀者們(men) 揭示了另外一個(ge) 意外新事實。與(yu) Stowers研究所電子顯微鏡中心Fengli Guo博士合作，該研究小組高度放大了小鼠精子的圖像，對精子細胞核中的Ell3和Pol II進行了觀察。

在哺乳動物中，直至形成單細胞受精卵，Pol II才會(hui) 開始對基因表達進行調控。“在精子中發現Ell3和其他調控轉錄的因子，具有非常重要的意義(yi) ，” Chengqi Lin說。不過Chengqi Lin對解釋這一發現持謹慎態度，“進一步檢測精子中發現的轉錄因子是否促成了精子染色質解凝縮，或甚至在受精後作為(wei) 表觀遺傳(chuan) 標記進一步促成了基因激活，這將是非常令人興(xing) 奮的。”

Shilatifard對於(yu) 仍有待探討的問題也同樣持謹慎態度，其中包括Ell3和Pol II是否的確接觸了精子中的DNA，或是相似的過程是否發生在未受精卵子中，以及它們(men) 在這一過程的作用等。不過，他表示這一發現不僅(jin) 對於(yu) 發育具有重要的影響，還將影響他下一步的研究方向。

Shilatifard 說：“這一研究為(wei) 我的實驗室開辟了一個(ge) 全新的研究領域。在過去的十年裏我主要側(ce) 重研究與(yu) 白血病相關(guan) 的異常基因表達。如果我們(men) 能夠找到生殖細胞中與(yu) 染色質特定區域結合的轉錄因子，我或許會(hui) 再接下來的數十年裏專(zhuan) 注於(yu) 生殖細胞。這將為(wei) 我們(men) 開啟一扇大門，確定在早期發育中這些因子的作用。”（生物穀）