解密蛋白質是如何將好轉變為壞的結構機理

解密蛋白質是如何將好轉變為(wei) 壞的結構機理
，《自然-化學生物》雜誌發表了中國籍生物物理學家任罡的題目為(wei) 《酯轉移蛋白（CETP）脂
蛋白間傳(chuan) 遞酯的結構機理》的論文。該論文被美國勞倫(lun) 斯伯克利國家實驗室網頁頭版頭條報
道。論文的*作者為(wei) 伯克利實驗室的張磊博士後，其在任罡博士指導下，通過合作方式，對
酯轉移蛋白的功能機理完成了一個(ge) 完整的研究。

酯轉移蛋白CETP是一種與(yu) 心血管心髒疾病密切相關(guan) 的蛋白。CETP可以將血液中的高密度脂蛋
白（俗稱好）轉移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白（俗稱壞）的
含量。大量研究已經證實，人體(ti) 中高水平的低密度脂蛋白含量和低水平的高密度脂蛋白膽固
醇含量是心血管疾病病因的主要指數。低密度脂蛋白會(hui) 將其內(nei) 部沉積在動脈血管壁上從(cong) 而形
成動脈粥樣硬化斑，造成血管堵塞；而與(yu) 之*相反的是，高密度脂蛋白可以將血管組織中的膽固
醇轉移至肝髒分解，從(cong) 而清除動脈血管壁上的硬化斑，保護血管暢通。然而，在高密度脂蛋白將膽
固醇轉移至肝髒的過程中，酯轉移蛋白CETP又會(hui) 將尚未運到肝髒中的酯從(cong) 高密度脂蛋
白轉移到低密度脂蛋白中，進而提高了人體(ti) 患心血管疾病的危險性。由於(yu) CETP的缺乏與(yu) 高水平的高
密度脂蛋白含量有密切關(guan) 聯，因此CETP就成為(wei) 當今治療心血管疾病藥物設計的靶點。

迄今為(wei) 止，已有數家生物製藥公司對酯轉移蛋白CETP的抑製類藥物先後進行了大規模的臨(lin) 床
藥物試驗。其中包括世界zui大的製藥公司美國輝瑞製藥有限公司的Torcetrapib，*二大醫藥
公司默沙東(dong) 的Anacetrapib，以及歐盟zui大的羅氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期臨(lin)
床試驗的美國輝瑞製藥有限公司的Torcetrapib，已於(yu) 2006年底宣告失敗，此舉(ju) 造成兩(liang) 百一十億(yi) 美
元的股票市場價(jia) 值的流失，八億(yi) 美元的投資損失以及兩(liang) 千多名員工的失業(ye) 。造成輝瑞三期臨(lin) 床試驗
失敗的主要原因之一就是－－CETP和各種脂蛋白之間的結合方式以及從(cong) 高密度脂蛋白向低密度
脂蛋白轉移的機理沒有被確定。

為(wei) 解決(jue) 這一科研難題，任罡博士所主導的合作科研小組（成員由來自於(yu) 三個(ge) 國家的九所科研機
構以及美國輝瑞製藥公司）開創性地利用了針對脂蛋白的特殊負染色電子顯微鏡技術、高動態蛋白
結構的電子顯微圖像篩選與(yu) 三維重構技術、正交測量顆粒尺寸隨時間變化的統計分析方法，結合位
點的抗體(ti) 測量法，以及兩(liang) 種獨立的分子動力學模擬等手段，係統地完成了酯轉移蛋白的結構
功能研究。

在本篇論文中，通過對不同結合體(ti) 以及抗體(ti) 的定位標示的電鏡研究，任罡博士小組發現CETP的一端
嵌入到高密度脂蛋白（HDL）內(nei) 部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）結合，形成類啞鈴狀三連體(ti)
結構。結構分析揭示：CETP是以一種油性通道方式將好轉化成壞，而不是猜想的載體(ti)
方式傳(chuan) 送的；載體(ti) 模型所預測的CETP與(yu) 脂蛋白的結合位點和油性通道模型的結合位點*不
同。

尤為(wei) 值得一提的是，此項科研工作中所提及的CETP （~53 千道爾頓）是人類研究*利用透射電子
顯微鏡單顆粒分析方法進行三維結構重構的zui小蛋白質。更重要的是，本論文成功地利用電子
顯微鏡對蛋白質功能進行了完整的係統研究，此項研究成果對於(yu) 人類心血管疾病類藥物的研發具有
戰略性的指導意義(yi) 與(yu) 應用價(jia) 值。